После публикации в 1964 г. работы Леша и Найена о наследственном заболевании, проявляющемся патологическим поведением и нарушением обмена мочевой кислоты, наметился подход к изучению этой болезни в клиническом и биохимическом плане. Классический вариант синдрома Леша — Найена (СЛН) характеризуется умственной отсталостью, агрессивным и (или) аутоагрессивным (деструктивным) поведением, хореоатетозными гиперкинезами, гиперурикемией и отложением мочевой кислоты (МК) в тканях. Самоувечья проявляются в откусывании губ, вырывании ногтей или откусывании фаланг пальцев рук, а также в повреждении других частей тела. Агрессивность у больных проявляется по отношению к себе, а также окружающим людям и предметам.
Дальнейшие исследования показали, что СЛН относится к наследственным «ошибкам обмена веществ». Заболевание наследуется рецессивным путем, сцеплено с полом (большинство больных — лица мужского пола). В основе болезни лежит нарушение обмена пуринов, о чем свидетельствует увеличение концентрации МК в крови и моче.
В здоровом организме обмен пуринов состоит из трех основных этапов — синтез пуринов de novo, их взаимопревращения и катаболизм, то есть разрушения пуринов. На первом этапе из нециклических предшественников (глицин, формат, глютамин) происходят образование пуринового кольца и синтез циклического нуклеотида — инозин-монофосфата (ИМФ), который затем может превращаться в адениловую (АМФ) и гуаниловую (ГМФ) кислоту. Кроме того, под действием фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) из гипоксантина, гуанина и ксантина в присутствии 5-фосфорибозил-1 — пирофосфата (ФРП) происходит образование ИМФ, ГМФ, и ксантозин-5-монофорсфата, соответственно, а под действием аденинфосфорибозилтрансферазы (АФРТ) из аденина образуется АМФ, также в присутствии ФРП.
Второй этап включает превращения пуриновых оснований и нуклеотидов с образованием нуклеиновых кислот. Катаболизм пуринов заканчивается образованием МК. Регуляция обмена пуринов осуществляется указанными циклическими нуклеотидами, и нарушение любой ферментативной реакции пуринового обмена вызывает не только патологию обмена пуринов, но и расстройство интегрированного метаболизма в организме.
У пациентов с СЛН активность ГГФРТ снижена или полностью отсутствует в ткани мозга, печени, эритроцитах, что приводит к нарушению синтеза пуринов и увеличению концентрации МК в организме. Максимальная активность ГГФРТ у здоровых людей обнаружена в базальных ганглиях мозга, мозжечке, клетках крови и кожи, а при СЛН активность этого фермента в указанных образованиях практически отсутствует. Однако выявлены больные с нормальной или незначительно сниженной активностью ГГФРТ в клетках крови, но с измененными физико-химическими свойствами фермента; выявлены также больные с нарушением активности и свойств других ферментов обмена пуринов: АФРТ и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (фРПФС). Эти данные свидетельствуют о генетической гетерогенности болезни. Клиническая гетерогенность СЛН проявляется в различной выраженности основных симптомов или отсутствии агрессивного либо аутоагрессивного поведения, умственной отсталости при наличии основных симптомов.
Следовательно, диагностика СЛН должна основываться на тщательном клиническом обследовании больных и точном биохимическом анализе. Важность ранней диагностики обусловлена тем, что в настоящее время разработаны эффективные методы терапии этого заболевания.
Приведем результаты клинико-биохимических исследований, проведенных у больных из неродственных семей. При проведении скрининг-программы для выявления больных с наследственными энзимопатиями среди контингента умственно отсталых детей у восьми мальчиков и шести девочек была обнаружена клиническая картина, характерная для СЛН.
Мальчики. У четверых из них в возрасте 4-12 лет определялся клинически «классический» вариант болезни: умственная отсталость в степени идиотии (трое) и имбецильность (один); у всех имелись дефекты верхней и (или) нижней губы, у двоих отсутствовали ногтевые фаланги указательных пальцев рук, у двух других — ногти на руках из-за постоянного грызения и откусывания, один мальчик, 7 лет, был агрессивен по отношению к окружающим людям и предметам. Ввиду тяжелого соматического статуса больных биохимическое исследование крови у них не проводилось. Содержание МК в моче было увеличено и составляло от 0, 750 до 1, 430 г/сут.
С целью подтверждения диагноза определяли уровень МК в сыворотке крови и моче, активность ГГФРТ, АФРТ, ФРПФС и содержание ФРПФ в эритроцитах, а также исследовали физико-химические свойства ГГФРТ и АФРТ радиоэлектрофоретическим методом. У больного В. К. определяли содержание МК в синовиальной жидкости коленного сустава. Исследовали содержание церулоплазмина в сыворотке крови и активность цитохромоксидазы в митохондриях лейкоцитов крови. Результаты этих исследований приведены в таблице 1, из которой видно, что содержание МК в сыворотке крови и моче увеличено у всех больных, причем при почти двукратном увеличении в крови наблюдается разная степень экскреции МК с мочой. У больного В. К. отмечено резкое увеличение содержания МК в синовиальной жидкости коленного сустава. Активность ГГФРТ у двоих больных не изменена, у одного снижена и у одного отсутствует. У В.К. активность АФРТ повышена почти в 2 раза. Однако у С.Ф. активность этого фермента максимально низкая. У него же выявлено снижение активности ФРПФС в 2 раза. Активность церулоплазмина и цитохромоксидазы увеличена по сравнению с таковой у здоровых людей. Представленные данные показывают, что у мальчиков имеются нарушение обмена МК и выраженные в разной степени нарушения активности и физико-химических свойств ферментов обмена пуринов.
Результаты клинического и биохимического исследования дали возможность заключить, что у всех больных имеется СЛН. Об этом свидетельствуют выраженные в различной степени умственная отсталость, агрессивное и (или) аутоагрессивное поведение, а также другие клинические симптомы, характерные для СЛН. Все признаки патологического поведения проявляются у детей с первых лет жизни. Имеются дефекты губ, языка, пальцев рук, шрамы на теле, у одного — деформация суставов и наличие МК в синовиальной жидкости. У части детей среди родственников выявлены больные с психической и неврологической патологией — умственно отсталые, лица с асоциальным поведением, самоубийцы.
Девочки. Локализация гена ГГФРТ в Х-хромосоме определяет преимущественное распределение СЛН среди лиц мужского пола. Наследственная передача локуса мутантной ГГФРТ осуществляется женщинами, гетерозиготными поэтому локусу и обычно не имеющими клинических проявлений СЛН. Появление клинической симптоматики СЛН у женщин может происходить вследствие гомозиготности по мутантной ГГФРТ либо в случаях мутационного изменения активности и свойств других ферментов пуринового цикла, контролируемых аутосомными генами. Необходимо отметить, что СЛН у женщин встречается редко, и в зарубежной литературе описано всего несколько таких случаев.
Клиническое наблюдение и данные анамнеза свидетельствуют о наличии у всех шести девочек основных признаков СЛН. Так, у всех имеется, умственная отсталость в различной степени: у трех — в степени идиотии, у двух — имбецильности и у одной — в степени дебильности. У всех отмечалось аутоагрессивное поведение, которое выражалось в кусании губ, языка, фаланг пальцев рук, царапанья лба и тела. Вследствие постоянного травмирования у четырех девочек имелись дефекты нижней губы, языка, фаланги указательного пальца правой руки. У четырех отмечалась агрессия по отношению к медицинскому персоналу, игрушкам. Пять девочек имели хореоатетозные гиперкинезы. У всех больных была дисплазия зубов и дизартрия. Физическое развитие не отличалось от такового у здоровых детей, патологии внутренних органов не выявлены.
Биохимические исследования показали, что уровень МК в сыворотке крови увеличен только у трех девочек, а у остальных не отличался от такового у здоровых детей. Экскреция МК с мочой была увеличена у одной больной на 40%, у трех снижена на 34%, 70% и 72%, соответственно, у остальных не изменена. Активность ГГФРТ эритроцитов у двух больных была снижена на 78% и 32%, соответственно, у одного увеличена на 22%, у остальных значения активности не выходили за пределы средних значений для здоровых детей. Активность АФРТ была резко увеличена у двух девочек — на 260% и 168%, соответственно, у двух увеличена на 28% и 72%, у одной снижена на 46% по сравнению со здоровыми. Исследование пуринового обмена у родителей не выявило значительных отклонений от контрольной группы ни в уровне МК в крови и моче, ни активности ГГФРТ и АФРТ эритроцитов, за исключением отца больной М.С., у которого активность ГГФРТ оказалась на 44% ниже таковой в контрольной группе.
Полученные данные показывают, что из шести девочек с СЛН у трех имеется дефект ГГФРТ, о чем свидетельствует нарушение каталитической активности (больные К.Л. и Г.Ю.) и физико-химических свойств фермента (больная М.С.). Низкая активность АФРТ у больной С. И. и высокая активность АФРТ у больной М.С. свидетельствуют о наличии у них различных генетических вариантов СЛН. Повышение активности АФРТ у больных К.Л. и Г.Ю. может быть вызвано стабилизирующим влиянием ФРП, внутриклеточная концентрация которого увеличивается при недостаточности ГГФРТ. Выявление аномалий ГГФРТ у больной М.С. и ее отца позволяет предположить передачу генетического фактора, определяющего эти нарушения. Данные показывают, что ГГФРТ эритроцитов больной М.С. и ее отца имеют как различные, так и сходные свойства.
Так, различия имеются в значениях активности фермента и его стабильности, а сходство — в степени ингибирования NaF. Это явление можно объяснить различной экспрессивностью мутантного гена ГГФРТ у больной М.С. и ее отца, которая зависит от генетической конституции каждого индивидуума и обусловлена плейотропным действием генов. Взаимодействием генов можно объяснить и тот факт, что у М.С. и ее отца имеется дефект ГГФРТ, но клиническая картина выражена только у девочки. У других девочек с СЛН аутоагрессивное поведение и умственная отсталость проявлялись также независимо от активности ГГФРТ.
Подтверждением генетической гетерогенности, а следовательно, биохимической и клинической вариабельности СЛН, служат наши данные по лечению двоих мальчиков (больные Ф.Д. и С.Ф.) и двух девочек (больные Г.Ю. и М.С.). Для лечения СЛН применяется коммерческий препарат аллопуринол в дозах 200-400 мг/сут, который является ингибитором фермента ксантиноксидазы и препятствует образованию МК в организме больных людей.Мальчикам этот препарат назначали по 100 мг в сутки в течение 3 месяцев. Один раз в месяц определяли содержание МК в сыворотке крови. Кроме этого, больные получали специальную диету с ограничением пуринов в пище.
Установлено, что у больного Ф.Д. в процессе лечения аллопуринолом и диетой концентрация МК в крови снизилась до нормальных пределов. К концу 3-го месяца лечения (по заключению врача, наблюдавшего ребенка по месту жительства) у мальчика заметно улучшилось внимание, увеличился запас слов, появилась фразовая речь, он перестал говорить о себе в третьем лице, увеличилось количество представлений. В движениях стал спокойнее, более опрятен, исчезли приступы аутоагрессивного поведения, с посторонней помощью стал одеваться и раздеваться. Из заключения психиатра ясно, что через 3 месяца лечения у больного Ф.Д. кроме нормализации уровня МК в крови значительно улучшился психоневрологический статус.
У больного С.Ф. нормализации уровня МК в крови найдено не было. Более того, 3-месячное лечение аллопуринолом и диетой не только не дали положительного эффекта, но, наоборот, резко усилилось ауто-и агрессивное поведение, в результате чего препарат был отменен.
Две больные девочки — М.С. и Г.Ю. — получали аллопуринол в дозе 50 мг 3 раза в день. В период лечения у них контролировали уровень МК в сыворотке крови и активность ГГФРТ и АФРТ в эритроцитах. Было установлено, что введение аллопуринола снижало уровень МК в сыворотке крови у обеих больных на 30% и 42%, соответственно, а активность ГГФРТ существенно не изменялась. У больной М.С. после проведения в течение месяца курса лечения аллопуринолом наблюдался положительный терапевтический эффект: девочка стала менее возбудимой, снизилась агрессивность. В то же время аналогичная терапия не оказала заметного воздействия на Г.Ю.
Этот небольшой опыт лечения страдающих СНЛ показывает, что у одних больных лечение эффективно, а у других не имело успеха. Литературные данные по лечению больных СЛН аллопуринолом также противоречивы: авторы отмечают на фоне успешной терапии одних мальчиков с СЛН других, у которых применение аллопуринола не давало клинического эффекта.
Таким образом, проведенное исследование показывает, что основные симптомы у больных выражены в различной степени. Биохимическая оценка нарушений обмена пуринов также свидетельствует о неоднородности первичного генетического дефекта. Факт обнаружения неизменной активности ГГФРТ, ее снижения и полного отсутствия у больных свидетельствуете молекулярной гетерогенности генетического дефекта при СЛН.
